经济领域的改革，一是清丈全国田亩，二是推广“一条鞭法”。朱翊钧下令在福建行省进行试点，福建“清丈田粮事竣”。朱翊钧与张居正因势利导，趁热打铁，立即通行全国清丈，户部奉旨就清丈范围、职责、政策、方法、费用、期限等制定了八项规定，下发各地。各省均按三年期限基本完成，总计支出新增一百四十余万顷，推广“一条鞭法”，是当时经济改革的又一个重要举措，一条鞭法已在全国各地“尽行之”，这标志着整个张居正改革已经取得了重大胜利。
万历朝的前十年，在幼年朱翊钧的支持下，张居正在政治上、经济上进行大刀阔斧的改革，政府面貌焕然一新，经济状况也大为改善。一代名臣张居正病逝，朱翊钧从此开始亲政，这次改革基本结束。它是明中叶以来地主阶级革新自救运动的继续和发展，也是明后期政治、经济关系新变动的深刻反映，其范围覆盖政治、经济诸方面。具体步骤是，前五年以政治改革为重点，后五年以经济改革为主要任务，十年改革取得了非常大的成就，扭转了正德、嘉靖两朝以来形成的颓势。
朱翊钧亲政后，主持了着名的“万历三大征”。先后在明王朝西北、西南边疆和朝鲜展开的三次大规模军事行动；分别为李如松平定蒙古人哱拜叛变的宁夏之役、李如松，麻贵抗击日本丰臣秀吉政权入侵的朝鲜之役，以及李化龙平定苗疆土司杨应龙叛变的播州之役，巩固了汉家疆土。后世有说明军虽均获胜，但军费消耗甚钜，而三大征实际军费则由内帑和太仓库银足额拨发，三大征结束后，内帑和太仓库仍有存银。
朱翊钧开始沉湎于酒色之中，身体虚弱，每况愈下。因此，朱翊钧执政中后期，几乎很少上朝，他处理政事的主要方法是通过谕旨的形式向下面传递。“万历三大征”中边疆大事的处理，都是通过谕旨的形式，而不是大臣们所希望的“召对”形式。在三大征结束之后，朱翊钧对于大臣们的奏章的批复，似乎更不感兴趣了，礼部主事卢洪春奏曰：朱翊钧“日夜纵饮作乐”。
为争立皇太子，演成了旷日持久的“国本之争”，明末官僚队伍中党派林立，门户之争日盛一日，互相倾轧，东林党、宣党、昆党、齐党、浙党，名目众多。在东林党争无休无止之时，由于明神宗私爱贵妃郑氏之子、福王朱常洵，坚持其王府庄田“务足四万顷之数”，才肯让其出京之国，于是在朝廷又掀起了一场长达七八年之久的福王庄田之争。
福王之争刚刚过了一年，又发生了晚明历史上着名的梃击案，作案的是一个名叫张差的蓟州男子，史称“梃击案”。起初，皇太子也以为“必有主使”，郑贵妃一再指天发誓，自明无他。朱翊钧见事涉郑氏，加上多年来人们一直议论他不善待皇太子，感到事情重大，怕火烧自己，很快就亲自定张差为“疯癫奸徒”，并命“毋得株连无辜，致伤天和”，只处决张差及与之有关的太监庞保、刘成二人，并特地为此一反常态，二十五年来第一次召见大臣，宣布他的命令，将此案草草收场。
因立太子之事与内阁争执长达十余年，最后索性三十年不出宫门、不理朝政、不郊、不庙、不朝、不见、不批、不讲。朱翊钧不再接见朝臣，内阁出现了人滞于官和曹署多空的现象，至于贪财一事，朱翊钧他在亲政以后，查抄了冯保、张居正的家产，就让太监张诚全部搬入宫中，归自己支配，为了掠夺钱财，他派出宦官担任矿监税使，四处搜括民财。
右副都御史谢杰批评朱翊钧荒于政事，亲政后政不如初：“陛下孝顺父母、尊祖、好学、勤政、敬天、爱民、节约开支、听取意见、亲人和贤人，都不能够像当初一样。”以至于朱翊钧在位中期以后，方入内阁的廷臣不知皇帝长相如何，于慎行、赵志皋、张位和沈一贯等四位国家重臣虽对政事忧心如焚，却无计可施，仅能以数太阳影子长短来打发值班的时间。南京各道御史上疏：“中央机构空虚，各种事务荒废，皇上深居二十多年，从来没有一次接见大臣，天下将有陆沉之忧。”首辅叶向高却说皇帝一日可接见福王两次。
万历中期后虽然不上朝，但是不上朝之后并没有宦官之乱，也没有外戚干政，也没有严嵩这样的奸臣，朝内党争也有所控制，万历对于日军攻打朝鲜、女真入侵和梃击案都有反应，表示虽然忽略一般朝政，还是关心国家大事，并透过一定的方式控制朝局。
就在朱翊钧宗晏处深宫，万事不理，导致从内廷到外廷闹得不可开交之际，辽东后金迅速崛起，不断出兵南犯，向明军发动进攻，辽东战争爆发。后金政权正式建国，终于成为明朝的主要威胁，自此明朝辽东的形势也随之每况愈下。尤其是经过东征援朝战争和矿税使高淮乱辽以后，辽东边防空虚，军民困甚，供应艰难，加上明神宗用人不当，明军屡屡败北。
萨尔浒之战，明军四路大军，三路全军覆没，丧师九万，败局遂成。辽东战争每年约需银四百余万两，朱翊钧为了应付这笔庞大的军费，先后三次下令加派全国田赋，时称“辽饷”。明末三饷（辽饷、剿饷、练饷）加派开始，加派非但无济于事，反而激起了全国人民的强烈不满，纷纷投入反对明朝的革命洪流，朱翊钧自己也因此情绪低落，愁眉不展。
朱翊钧因长期酒色无节，加上辽东惨败，国事困扰，终于病重不起，在弘德殿去世，终年五十八岁。二十二日发丧，二十三日颁布遗诏，命皇太子朱常洛嗣位，尊谥号神宗范天合道哲肃敦简光文章武安仁止孝显皇帝，庙号神宗，安葬于定陵。