公元964年，北宋乾德二年。赵匡胤部署中枢与地方政权既定，时机成熟，便尽罢留用后周的范质、王溥、魏仁浦三相，任命赵普为门下侍郎、平章事、集贤殿大学士，赵普正式被拜为宰相，开启了他独揽朝政的时期。《宋史·赵普传》记载：“乾德二年，范质等三相同日罢，以普为门下侍郎、平章事、集贤殿大学士。”
赵普任宰相后，赵匡胤事无大小都向他咨询后决断。?赵普的?决策权高度集中，?几乎所有的事务都由他个人来决定，当时，赵普还兼任监修国史。
此时的赵普，可谓是权倾朝野，他以卓越的政治才能继续推动着宋朝的各项改革。在他的建议下，赵匡胤下诏征发各郡国精锐士卒送往京城，加强中央禁军实力，削弱地方兵权；又在各州设置通判，主管当地钱粮之事，进一步强化中央对地方经济的掌控。在赵普的主持下，一个中央集权、军政大权全部归属皇帝的大宋王朝逐渐成型。
然而，权力犹如一把双刃剑，在带来荣耀与地位的同时，也滋生了诸多问题。随着赵普执掌朝政日久，他的一些行为逐渐引起了赵匡胤的不满与猜忌。
赵普为人行事专断，在朝中常常独揽大权，不允许他人有异议。对待同僚，他态度傲慢，对于那些不服从自己的官员，动辄打压排挤，使得朝堂之上人人自危，敢怒而不敢言。当时的翰林学士卢多逊，一直觊觎宰相之位，他敏锐地察觉到赵匡胤对赵普的不满，便时常在赵匡胤面前揭发赵普的不法之事，试图将其扳倒。
贪财好货更是赵普落下把柄的一大问题。他多次利用职权之便，收受他人贿赂。早在南唐后主李煜在位时，李煜曾托人悄悄送给他白银五万两，赵普虽不敢贸然收下这通敌之财，却在赵匡胤的默许下，心惊胆战收了钱。还有一次，吴越王钱俶派人给赵普送来礼物，声称是 “海物十瓶”，恰逢赵匡胤造访，打开一看，竟是满满十瓶金瓜子。赵普慌忙叩头解释，赵匡胤虽表面未加怪罪，心中却对他与外藩结交、私受贿赂的行径深为不满。
在用人方面，赵普任人唯亲，大肆提拔自己的亲信，将他们安插在朝廷各个关键岗位，形成了一股庞大的势力。他的儿子赵承宗违反宰辅大臣间不得通婚的禁令，娶枢密使李崇矩之女为妻，这无疑触犯了赵匡胤对相权与军权相互制衡的底线，让赵匡胤深感赵普有架空皇权的野心。
诸多问题累积，终于让赵匡胤对赵普的信任彻底崩塌。
公元973年，北宋开宝六年。赵匡胤开始对赵普进行打压。他先是免去李崇矩枢密使的职务，又扩大参知政事的权力，让其成为副宰相，与宰相轮流执掌大印，分割赵普的相权。随后，翰林学士卢多逊指使雷有邻击登闻鼓，弹劾赵普的堂官胡赞、李可度受贿枉法，称他们仗着赵普的庇护肆意妄为，赵匡胤闻讯大怒，将相关人等全部治罪。同年八月，赵匡胤下旨免去赵普的宰相之职，将他外放为河阳三城节度使。《宋史·赵普传》记载：“普恩益替，始诏参知政事与普更知印、押班、奏事，以分其权。未几，出为河阳三城节度、检校太傅、同平章事。”赵普就此远离政治核心，结束了他长达十年的首次宰相生涯。
被罢相后的赵普，并未就此沉沦。他深知自己虽暂时失势，但多年积累的政治经验与人脉仍在，只要时机得当，便有东山再起的可能。在河阳任职期间，他时刻关注着朝中局势，默默等待着重返朝堂的机会。
公元976年，北宋开宝九年。赵匡胤驾崩，赵光义继位，是为宋太宗。赵光义登基之初，面临着诸多棘手问题。秦王赵廷美被赵光义的亲信柴禹锡、赵镕等告发将图谋不轨，赵光义准备对赵廷美下手，但中书大权由卢多逊独掌，卢多逊与赵廷美交往密切，赵光义不敢轻易动手。而且赵光义接连逼死赵德昭和赵德芳，已引起人心不满。再加上“斧声烛影”的传闻在朝野间不胫而走，其继位的合法性备受质疑，赵光义急需一位元老重臣来帮助他安定局势。此时，赵普敏锐地察觉到了赵光义的困境，他意识到，自己复出的时机已然来临。
赵普主动求见赵光义，向他献上了 “金匮之盟”。据赵普所言，赵匡胤与赵光义的母亲杜太后临终前，曾将二人召至榻前，留下遗命：鉴于后周因幼主即位、君弱臣强而失国的教训，要求赵匡胤死后传位于弟弟赵光义，以保大宋江山稳固，并命赵普当场记录下来，藏于金匮之中。赵光义听闻此言，如获至宝，“金匮之盟” 的出现，恰好为他的继位提供了一个看似合理的解释，让他得以在一定程度上平息朝野的议论。
为报答赵普的 “拥立之功”，赵光义很快恢复了他的宰相之职。然而，重回朝堂的赵普却发现，此时的局势远比他想象的更为复杂。卢多逊等文臣因嫉妒赵普再度得宠，时常在赵光义面前诋毁他，加之赵普文化程度有限，与这些进士出身的文臣们在朝堂上格格不入，使得他在任上郁郁不得志。不久，赵普便被朝廷外调任武胜军节度使、检校太尉兼侍中，第二次离开了相位。
公元986年，北宋雍熙三年。赵光义为报高梁河之战兵败的耻辱，再度兴师伐辽，但战事迁延，久未班师。赵普分析利弊，上书力谏赵光义收兵，赵光义采纳其建议。
公元995年，北宋至道元年。赵光义欲任用吕蒙正为宰相，鉴于赵普在前朝的卓越功勋以及丰富的执政经验，为给新人树立榜样，赵光义便任命赵普为太保兼侍中，第三次将他召回相位，赵普也成为宋朝第一位三次为相的大臣。此时的赵普，已年逾古稀，历经风雨洗礼，他深知此次机会来之不易，故而倍加珍惜。
在第三次宰相任期内，赵普充分发挥自己的余热，协助赵光义处理朝政，为宋朝的稳定与发展继续贡献着力量。他举荐贤能，打击腐败，对朝廷的弊政进行大刀阔斧的改革。同时，他还关注着边疆局势，为抵御外敌入侵出谋划策，确保大宋边境的安宁。
然而，岁月不饶人，赵普的身体状况逐渐每况愈下。
公元993年，淳化三年。赵普于洛阳家中病逝，终年七十一岁
赵光义听闻讣讯后十分震惊悲痛，随后亲临其丧，为他缞服举哀，宣布辍朝五日，下诏追赠赵普为尚书令，追封真定郡王，赐谥号为“忠献”，赵光义亲撰并书写八分字神道碑赐之。
咸平元年，宋真宗诏赵普配飨宋太祖庙庭。
宝庆二年，宋理宗图画二十四功臣神像于昭勋崇德阁，赵普位列第一位。
赵普虽读书不多，却对《论语》情有独钟，“半部《论语》治天下” 的典故更是广为流传。在那个乱世初定、百废待兴的时代，赵普深知儒家思想对于治国安邦的重要性，他以《论语》为指引，为宋朝的文治之路点亮了明灯。
赵普深知人才选拔的关键，他秉持《论语》中 “举贤才” 的理念，主张选拔有才能、品行端正之人担任官职，强调 “德才兼备”。他向赵匡胤进言：“为君者当求贤若渴，唯贤能之士可兴邦安民。朝堂之上，若尽是阿谀奉承、无才无德之辈，国家何来昌盛？” 在他的推动下，宋朝打破了以往门第、资历的限制，广纳贤才，诸多寒门子弟得以凭借真才实学步入仕途，为朝廷注入了新鲜血液，一时间朝堂之上人才济济，为国家的发展提供了坚实的智力支持。
在治国理政方面，赵普借鉴《论语》中 “节用而爱人” 的思想，倡导节俭。他生活俭朴，以身作则，常对身边人言：“国家财富，皆源自百姓辛勤劳作，当用之于民，岂可为奢靡享乐？” 他极力反对铺张浪费，主张将财政用于改善民生、发展经济。在他的影响下，宋朝初期宫廷开支得到有效节制，节省下来的钱粮用于兴修水利、开垦农田，百姓生活逐渐安稳富足，国家经济稳步复苏。
面对五代以来律法废弛、社会秩序混乱的局面，赵普重视法治，从《论语》“道之以德，齐之以礼，有耻且格” 中汲取灵感，强调法律与道德相辅相成。他认为：“律法为绳墨，可正人心；道德为春风，能化民俗。二者并用，方可致太平。” 在他的主持下，北宋制定了一系列法律法规，严惩犯罪，同时注重对百姓的道德教化，使得国家政治清明，社会秩序井然，百姓安居乐业。
在处理外交事务时，赵普也尽显《论语》智慧。当面对契丹等强敌，他深知武力并非解决问题的唯一途径，以 “远人不服，则修文德以来之” 为指导，一方面加强边防建设，整军备战，展现宋朝扞卫疆土的决心；另一方面，积极与周边政权展开外交斡旋，通过互派使者、互通贸易等方式，化干戈为玉帛，为宋朝赢得了相对稳定的外部环境，百姓得以休养生息。
赵普以《论语》为基石，构建起宋朝的文治大厦，使得国家政治稳重、社会和谐，为后世的繁荣昌盛奠定了坚实基础。他虽非传统意义上的大儒，却用自己的方式，将儒家思想的精髓融入到治国的每一个细节之中，成为后世传颂的佳话。
纵观赵普的一生，他从政五十年，三度为相，宦海沉浮中可谓毁誉参半。
他是赵匡胤的得力助手和首席智囊，他谋划陈桥兵变和杯酒释兵权，?为赵匡胤夺取政权和稳定统治奠定了基础。他制定统一策略，实行更戍法、改革官制等重大措施，确保了国家的长治久安，?为宋朝的发展做出了贡献。然而，他也因专横跋扈，以权谋私，投机钻营等行为被世人所诟病。
他的一生，多谋善断，私德有亏，于国有功。