顺治十六年（1659年），吴三桂攻下云南后，清政府即委其开藩设府，镇守云南，总管军民事务。永历帝朱由榔在马吉翔挟持下，从腾越逃入缅甸，从此与李定国、白文选失去联系。
公元1660年（清顺治十七年、明永历十四年），李定国曾连续上疏三十余封给永历帝都石沉大海。直到七月，白文选强攻缅都阿瓦失利回来，李定国才了解真相，原来缅甸扣住了永历帝，二人决定攻缅抢出永历帝。九月，两人分别入缅。至十一月，李定国大败缅军，提出送还永历帝，作为退兵的的条件。缅则回答：”你们要攻城，我也不怕，你们大军来这里，水土不服，将士会的病而死。
第二年二月，白、李又合兵入缅，缅集众十五万，巨象千余头来战。二人奋力苦战，大败缅军，渡锡箔江临金沙江窥缅城，缅甸仍不交出永历帝。李定国只得派兵造船渡江，五月又被缅兵捣毁船厂。李定国大怒，围困缅城，不料军中老幼累累，军饥疫作，死亡相继，不得已移军亦渺赖山下。八月，两人又分兵攻缅，但出师不利，十六舟有五舟被击沉。
此时他们亦得知吴三桂已大举攻缅，缅甸国王莽达之弟莽白乘机发动政变，杀死其兄后继位。清顺治十八年、明永历十五年（1661年）八月十二日，缅甸国王莽白给朱由榔捎来口信，让他明日过河，同饮咒水盟誓，以结友好。朱由榔及一些大臣皆看出其中有诈，但寄人篱下，又不敢不去，只好命大学士马吉翔、大臣沐天波等部分文武官员前去赴约。次日上午，马吉翔等人来到缅军驻地塔下，即被三千缅军团团包围。沐天波见有变故，立即夺刀反抗，终因寡不敌众，大小官员42人全部被杀。随即缅军赶往朱由榔住处，追杀随从300余人。
听闻此消息的白文选情绪低落。是月中旬，张国有、赵得胜劫持白文选欲降清，离开李定国。李定国子嗣兴准备堵截，李定国不忍双方自相残杀，命放还，率本部独进洞乌。十二月，李定国又准备再度攻缅，忽闻缅王已献永历帝于吴三桂。李定国愤懑欲绝，并说道：‘势既不敌，追无能为’。
公元1662年（清康熙元年、南明永历十六年）四月，他又抵勐腊，遣官入车礼（西双版纳）借兵，企图东山再起。五月，礼部侍郎江国泰说服暹罗（泰国）与李定国联姻，欲图恢复云南。蜀人马九功也从古剌返回，云南已集四千人，愿为掎角之势。正当李定国欲图大举，不幸军中瘟疫流行，人马病死甚多。李定国修表告天，祈求说道：“如果大势已去，希望老天让我李定国一人去死，不要再连累军民。”
六月十一日，李定国正逢四十二岁生日，突然发病，接着又传来永历帝父子及眷属25人在昆明篦子坡被吴三桂绞杀的消息。李定国恸哭并命人为永历帝发丧，全军将士穿白衣，李定国披发徒跣，号诵抢地，两目皆血泪，大哭道：“我对不起大明，也对不起皇帝，我该怎么面对天下。“六月二十七日夜，李定国死于勐腊（一说景线），临终前还嘱咐儿子及部下：“宁可死到荒郊野外，也不可投降。”
李定国死后，桂王、岷王两部各有数千人不降，聚于阿瓦河东百里，称为“桂家”，“敏家”。勐腊各族人民亦奉李定国为神，过晋王墓均膜拜。并于后山复建“汉王庙”，每年春节进行隆重祭祀。
我们再说回清廷这边，清顺治十七年、明永历十四年（1660年）八月十九日，董鄂妃病逝于承乾宫，顺治帝陷入了痛苦之中，而政治上的苦闷也困扰着他。这时只有佛法使他还有所寄托，所以他再度萌生出家之念。大约在九、十月之交，顺治帝福临决心出家，由茆溪森剃度成了光头天子。十月十五日，茆溪森本师玉林通琇禅师奉诏到京，听说他的徒弟已为皇帝剃发，勃然大怒，立即命令众人堆积柴火准备烧死茆溪森。
因此他劝福临说：“如果以尘世之法论的话，皇上应该永远坐在皇位上，上可以安定圣母的心，下可以使得民众安居乐业；如果以出世之法论，皇上也应该永久做君主帝王，对外可以保护操持佛法的人，对内住一切大权菩萨智所住处。”顺治帝听从了他的谏议，允许蓄发，暂时罢了出家的念头。茆溪森也因此免于被烧死，当月便离开京京城回南方去了。顺治帝虽然不再出家，但内心已然完全受到了佛法的熏陶。
顺治十八年、永历十五年（1661）正月初二，福临安排吴良辅出家为僧。这天他亲临悯忠寺观看吴良辅出家仪式。归来的当晚即染上天花，发起高烧来。他预感病体沉重，势将不支，初六日深夜急召礼部侍郎兼翰林院掌院学士王熙及原内阁学士麻勒吉入养心殿，口授遗诏。王熙、麻勒吉二人退至乾清门下西围屏内，以初七一天的时间撰拟。一共三次进给皇上预览，皇帝三次亲自斟酌，刚到晚上才决定。当夜，顺治帝与世长辞了，终年24岁。
顺治帝福临晏驾后，麻勒吉急忙捧遗诏去奏知皇太后，按遗诏辅政四大臣索尼、苏克萨哈、遏必隆、鳌拜及信郡王铎尼、大学士洪承畴等，奉了八龄的新主，即帝位于太和殿，这便是皇三子玄晔，拟定年号康熙，次年改元为康熙元年。
顺治帝遗诏实为罪己诏，共罗列十四条罪过，主要是未能遵守祖制渐染汉俗，重用汉官致使满臣无心任事，几乎完全否定了他自己一生中最有光彩的政绩。至于这是否福临本意，即这十四条是否福临过目批准的已无从知晓。但却留给了后世之疑：遗诏公布前先奏知皇太后；遗诏的主要起草者王熙事后对此守口如瓶。因此，人们有理由说遗诏本出太后授意，确实是母亲责备儿子的话。
顺治帝福临崩后，梓宫放在了景山寿皇殿。四月十七日，由再次进京的茆溪行森执行火化仪式。火化后宝宫（骨灰罐）安葬于遵化马兰峪，是为孝陵，庙号世祖，谥号章皇帝。