永历六年（清顺治九年，1652年）十月，刘文秀四川用兵失利，在保宁之战中被吴三桂侥幸取胜。

而孙可望妒嫉李定国桂林、衡州大捷之大功，逼走李定国，却在宝庆之战中失利。

东南沿海的郑成功也在漳州之战中失利。

所以明军在四川、湖南、福建三个战场上没能扩大战果，陷入了与清军相持的局面。

永历七年（清顺治十年，1653年），永历八年（清顺治十一年，1654年）李定国率军两次进军广东，与郑成功约定会师广东，一举收复广东；清廷在永历七年、八年企图招降郑成功，郑成功为了不破坏和谈，消极与李定国会师，导致肇庆战役跟新会战役失败。

永历八年（清顺治十一年，1654年），孙可望欲自立，大臣吴贞毓等奉永历命欲召李定国护驾。

事情败露之后，孙可望派遣郑国举兵问罪，最后孙可望以“盗宝矫诏、欺群害良”拟罪，赐吴贞毓自缢并斩吴以下十七朝臣。

永历十年（清顺治十三年，1656年），郑成功取得泉州大捷，永历十一年（1657年）又取得护国岭大捷。

同年王兴率部取得文村大捷，确保了南明在广东沿海的抗清据点，维持了西南永历朝廷和东南郑成功部之间的联系。

永历十年（清顺治十三年，1656年）孙可望密谋篡位，引发了南明内讧，李定国拥永历帝至云南，次年于曲靖交水大败孙可望，孙可望势穷降清。

孙可望降清后，西南军事情报尽供清廷，滇黔虚实尽为清军所知。

永历十二年（清顺治十五年，1658年）四月，清军主力从湖南、四川、广西三路进攻贵州，年底吴三桂攻入云南。

永历十三年（清顺治十六年，1659年）正月，清军下昆明，占据云南，永历帝逃亡缅甸。

二月，吴三桂及赵布泰、尚善等率清军与李定国部激战滇西磨盘山，两败俱伤。

六月，郑成功称招讨大元帅，率十余万水路大军，开始北伐，在崇明岛登陆，接连取得定海关大捷、瓜州大捷、镇江大捷的胜利，一度兵临南京城下。

郑成功、张煌言海上抗清联军秘密遣使至赣州与抗清英雄李玉庭联系，争取呼应。被清朝臣子汤斌查获。

汤斌将使者交与江西巡抚苏宏杀害，并报请清朝移兵守南安。

李玉庭争取汤斌支持抗清，被汤斌告密，被俘后凌迟处死。

汤斌藉此染红顶戴，官至工部尚书。章太炎在《诸子学略说》中讲道：“汤斌、杨名时、陆陇其辈，……炎黄之胄，服官异族，大节已亏，尚得以理称哉？”然而郑成功中清军缓兵之计，最终失败，撤回厦门。

八月，朱由榔由滇西逃往缅北。

永历十四年（清顺治十七年，1660年）二月，李定国、白文选亲率明军入缅欲迎朱由榔，明军与缅军大战于缅北，明军大胜，后接旨退兵。

五月，清军围攻厦门，郑成功取得厦门海大捷的胜利，稳定了东南沿海局势。

永历十五年（清顺治十八年，1661年）三月，郑成功率领名将士，分乘几百艘战船从金门出发，准备夺取台湾为新根据地。

同年八月十二日，缅王以饮咒水盟誓为名，杀了跟随朱由榔的四十二名大臣和太监；十二月初三，缅王受到压力，将朱由榔及家属送交清军带回昆明。