乾德二年（964年），宋太祖部署中枢与地方政权既定，时机成熟，就尽罢留用后周的范质，王溥、魏仁浦三相，任命赵普为门下侍郎、平章事、集贤殿大学士。中书省没有宰相签署敕令，赵普以此为由上奏宋太祖，宋太祖说：“卿只管呈进敕令，朕为卿签署可以吗？”赵普说：“这是有关部门官吏的职责而已，不是帝王做的事。”宋太祖命令翰林学士讲求旧制，窦仪说：“现在皇弟任开封尹、同平章事，正是宰相的职任。”宋太祖下令签署权赐给赵普。赵普任宰相后，皇上把他看作左右手，事情无论大小，都向他咨询以后决断。当时，赵普兼任监修国史。太祖命令薛居正、吕余庆为参知政事以辅助赵普，不能宣布皇帝的诏谕，位次列在宰相之后，不掌印，不参预上奏议事，朝会时不领班，只是奉令制作敕令而已。原先，宰相副署敕令，都用内制，赵普任宰相后只有敕，不是原来的典章制度。宋太祖常常便装出行经过功臣之家，赵普每次退朝，不敢随便穿戴。一天，傍晚时下大雪，赵普以为宋太祖不会出来。过了一段时间，听见叩门声，赵普急忙出门，宋太祖站在风雪中，赵普惶恐迎拜。宋太祖说“已经约好晋王了。”一会儿后赵光义来到，赵普铺设厚垫子在地上请他们坐在堂中，在炽红的炉火上烧肉吃。赵普的妻子敬酒，宋太祖称她为嫂。于是与赵普商议攻伐太原。赵普说：“太原地当西、北二面，太原如果攻下，则我国须单独抵挡这两面，不如等削平诸国以后，则太原这一弹丸黑子之地，能够哪里逃得掉呢？”宋太祖笑着说：“我的意思正是这样，特地来试试你罢了。”这番谈话表明在确定所谓“先南后北”的方针上，赵普襄赞有功。关于先南后北决策的核心，主要是统一北汉，夺取燕云十六州是以后的事情。就这样，宋太祖先南后备的统一战略得以制定。乾德五年（967）春，加封赵普为右仆射、昭文馆大学士。突然母亲去世，赵普守丧，皇帝诏令继续到到职办公，赵普就全太祖派遣使者到各个要道，征召壮丁户籍姓名送到京师，以作为守卫的预备。在每个州府设置通判，令其负责钱粮事宜。自此后兵精粮足，府库充实。开宝二年（969年）冬，赵普生病，宋太祖乘车亲自到中书省看望。开宝三年（970年）春，再次到赵普的府邸安抚慰问，赏赐钱财，增加其俸禄。开宝六年（974年），宋太祖又一次造访赵普府第。正好吴越王钱俶派人送信和礼物，单子上说是“海物十瓶”，放在堂屋的左廊下。正好宋太祖的车驾到了，赵普匆忙出去迎接，来不及遮挡礼物。宋太祖看见，问是什么东西，赵普回答是海物。宋太祖说：“钱俶送来的海物，一定很好。”就命人打开，结果发现瓶里装的全是金瓜子（小颗粒的瓜子黄金）。赵普很紧张，叩首道歉说：“我还没有打开书信，实在不知道里面是什么，如果知道，一定会上奏皇上，拒绝掉这些东西。”宋太祖笑着说：“尽管收下，不要过虑。他还以为国家大事都是你拟定的呢。”赵普收下金子，韩王在东京汴梁的府宅都是用这些金子修建的。赵普辅政是相当专制，其他的朝臣非常忌惮他。当时官府禁止私人贩卖陕西、甘肃的大木料，赵普曾经派遣小吏到市场去买木材，连成巨大的木筏运到京城盖房子。这个小吏就趁机偷窃木材，打着赵普的旗号在京城卖。权三司使赵玭廉知道了又禀告给宋太祖，宋太祖非常生气，督促下令追查此事，想要下旨驱逐赵普，幸好有王溥上奏求情才解决了这件事情。依照以往的旧制，宰相、枢密使每次在长春殿等候召问，一起在庐中等候；赵匡胤听说赵普的儿子赵承宗娶枢密使李崇矩的女儿为妻，于是命令他们分开等候。赵普又用空闲地私自换取皇家菜地来扩建自己的住宅，又经营客店谋利。卢多逊任翰林学士，趁着赵匡胤召见时多次攻击赵普的短处。正好雷有邻敲响登闻鼓，告发堂后官胡赞、李可度受贿枉法以及刘伟伪造代理官职文书而得官，王洞曾经收受李可度的贿赂，赵孚除授西川官却称病不到任，都受到赵普的庇护。宋太祖大怒，下令御史府审查讯问，他们都受到处罚。任命雷有邻为秘书省正字。太宋祖对赵普的恩宠渐渐疏淡了，开始下诏参知政事与赵普交替掌印、领班、奏事，来分夺赵普的权力。不久，把赵普调出京师任河阳三城节度、检校太傅、同平章事。开宝九年（976年）十月，宋太祖驾崩，赵光义继位，是为宋太宗。太平兴国二年（977年）三月，赵普自河阳入朝，迁太子少保留京城奉朝请。赵普常被卢多逊诋毁，在朝廷任官几年，郁郁不得志。遇到柴禹锡、赵镕等人告发秦王赵廷美骄奢恣肆，将会发生阴谋。宋太宗召问，赵普表示希望在机要部门来观察事变，退朝后又上书宋太宗，自陈参预知道宋太祖、昭宪皇太后临终顾托之事，言辞非常恳切。太宗感动醒悟，召赵普加以慰谕。不久任赵普为司徒兼侍中，封为梁国公。原先，秦王赵廷美位次在宰相之上，到这时，因为赵普是勋旧大臣，又任宰相，赵廷美上表请求位次在赵普之下，宋太宗听从了。到涪陵事败，卢多逊迁往南方，都是赵普的功劳。太平兴国八年（983年），赵普外调任武胜军节度、检校太尉兼侍中。宋太宗作诗给他饯别，赵普捧诗而哭说：“陛下赐臣诗，应当刻石，与臣朽骨一并葬在地下。”宋太宗被他感动了。第二天，宋太宗对宰相宋琪说：“赵普对国家有功，朕先前与他同游，现在牙齿头发都衰落了，不能用枢务政事烦扰他，选择善地来安置他，因此作诗篇来表达我的本意。赵普感激得哭泣流涕，朕也为之泪下。”宋琪回答说：“昨天赵普到中书省，手拿御诗哭泣，对我说：‘此生余年，无法报答皇上，希望来世能为陛下效犬马之力。’臣昨天听到赵普的话，今天又听到皇上的宣谕，君臣之间善始善终的情份，可以说是两全啊！”雍熙三年（986年）春，宋太宗为报高梁河之辱而伐辽，亲征幽蓟，战事迁延，久未班师。赵普上手疏谏阻说：“我看今年春天出师征讨，将要收复关外，多次听见克敌的捷报，深感痛快。但是时间消逝，转眼又到炎夏季节，军事一天天繁忙，战争没有停息，军队疲劳而耗费钱财，实在无益。我认为陛下自从平定太原以来，闽、浙归顺，统一中国，大振英名，十年之间，就传遍天下，远方的人不归服，自古圣王置之度外，不足介意。我个人考虑奸邪谄媚的人，蒙蔽皇上的聪明睿智，以致发动师出无名的战争，陷入深不可测的境地。臣遍读典籍，很知道些以往的事，我认为汉武帝时主父偃、徐乐、严安的上书及唐朝宰相姚崇上书唐明皇十件事，都是忠言至论，可以实行。希望陛下万忙之中，有幸读一读，过失并不深远，即使后悔也来得及追回。臣以为大发骁勇善战的雄兵，动辄使用百万军队，得到的少，而失去的多。又听说战争是件危险的事，难以保证一定获胜；战争是凶器，最戒忌的是不测。关系很大，不能不三思。我又听说上古圣人，心不固执，理贵变通。前人的书上有‘兵久生变’的话，实在值得考虑，如果改变迟缓计划，会失去机遇。十天半月过去，时间就到了秋季，北边转入秋凉，弓弩强劲，战马肥壮，我军久困，考虑到这个时候，可能会导致错误的指挥谋划。臣刚刚蒙皇上宠爱驻守地方，哪里敢妄言阻止军队。因为臣年岁已老，剩余的时间不多，报答国家和皇帝的恩情，正是这个时候。希望迅速颁发诏令回师，不能轻视敌人。臣还有万全之策，愿献给陛下。希望陛下精心调制膳食，保养身体，提携那些贫民，使他们转为富庶。将来会看到边烽无事，大门不关，天下都归于仁德，不同风俗的地区，相继向慕归化，归顺朝廷，契丹又能单独怎么样呢？陛下不为这样考虑，而相信奸邪谄媚之徒，以为契丹皇帝年少而国事繁多，所以诉诸武力，恰好迎合陛下的意思。陛下以祸为乐，求功心切，以为万全之策，臣认为万万不可。希望陛下审察虚实，追究妄谬，惩治奸臣误国之罪，停止伐燕军队的行动。

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