杨廷和总揽朝政三十七日，朱厚熜才入京登上帝位，杨廷和起草了登极诏书递上去，文书房的官员忽然到内阁来，说想把诏书中几件不便利的事删除。杨廷和说：“以前有了不同意见，你们动不动说是陛下的意思，现在也是新天子的意思？我们一会祝贺新天子即位后，当面上奏，要问一问是谁想删削诏书草稿。”蒋冕、毛纪也相继陈述利害，来人无言以对。过后诏书发布下来，正德年间的弊端几乎被淘汰净尽，所裁减的锦衣各卫所、内监局的旗校工役人数达十四万八千七百，节省漕运粮食达一百五十三万二千余石，那些宦官、义子及奉特别诏命而侥幸做了官的人大半以上被排除了。

朝廷内外都称颂新天子是个圣人，并且称赞杨廷和的功德，而那些丢了官的人们对杨廷和恨入骨髓，杨廷和上朝时有人身带利刃在轿旁窥视，朱厚熜知道后，命令从京营中选一百名士卒保护廷和出入。朱厚熜到经筵讲习，杨廷和负责经筵事宜，编修《武宗实录》，也由杨廷和担任总裁。杨廷和此前已被加封为特进，一品官满九年时，同时领取大学士的俸禄，朱厚熜亲自颁布敕令做了表彰。此时，杨廷和又被加封为左柱国，朱厚熜再三召见他谈话，对他格外加以慰劳，杨廷和因此更加想要有所主张，便提拔正直的官员上来，在朝廷中分掌各种事务。

给事中、御史们递上奏章检举了王琼的罪证，王琼被投入京城的大牢中，王琼于窘迫之下上书攻击杨廷和，来为自己开脱。法司用奸党的条例判王琼死刑，王琼极力为自己辩护，得以减免罪过，充军边疆。有人怀疑法司断案得到过杨廷和的示意。正好石珤以礼部尚书的名义掌詹事府事务，即将改任吏部尚书，杨廷和又奏请朱厚熜改派他掌管詹事司的诰敕，有人因此说杨廷和太独断了。

杨廷和认为朱厚熜虽然年轻，但天性灵明，所以他自信可以辅佐朱厚熜致天下于太平，因而事事都有所劝谏。钱宁、江彬虽然被杀，但张锐、张忠、于经、许泰等的官司久不能决，杨廷和等人说：“不杀了这些人，国家的法律就不算正大，天下的公道就不算彰明，祖庙的神灵不安，百姓的心里不服，祸乱的根源还算未除，太平政治就不会实现。”朱厚熜于是命令抄没了他们的家产，杨廷和又上书请朱厚熜严肃对待上天的告诫，遵循祖上的家训，弘扬孝道，善保身体，教育人民知理行义，自己也要勤于学问，谨慎地发号施令，严明地推行赏罚，任用人要专一，不好听的劝告也要听，亲近好人，节约财用，其中言语大多正直、切实，朱厚熜都优诏允准。

在此之前，朱厚照驾崩，杨廷和起草遗诏，说“皇考孝宗敬皇帝亲弟兴献王长子某”，按照辈份、排行应该立为皇帝。按照《皇明祖训》中兄终弟及的条例，在宗庙里祭告祖宗，向慈寿皇太后告请之后，可迎接他来即皇帝位。既而让礼官奏上登基即位的礼仪程式，请新皇帝由东安门进入文华殿小住。次日，百官数次递上劝进表，等新皇帝答应后，再选择吉日即位。劝进表文字都按照皇子继位的惯例。朱厚熜看了礼部的奏章，说：“遗诏让我即皇帝位，没有让我做皇子嘛。”等到了京师，停在城外不进去。

杨廷和坚决请求按礼部拟定的仪式办，朱厚熜不听，竟到行殿中接受了劝进表，由大明门直入京师里边，拜见了大行皇帝的神前案几，中午就即了帝位。诏书草稿中说到“接受皇兄的遗诏入宫供奉宗庙”。朱厚熜犹豫许久，才表示“可以”。过了三天，派遣官员前去迎接朱厚熜的母亲兴献王妃。没多少天，让礼官讨论兴献王神主的称号。杨廷和拿出汉代定陶王、宋代濮王的故事递给礼部尚书毛澄说：“这是足够的根据了。应该让皇上尊称孝宗为皇考，称兴献王为皇叔考兴国大王，母妃为皇叔母兴国太妃，自称侄皇帝。另外改立益王的第二个儿子崇仁王为兴王，供奉献王的祭祀。对此有不同意见的人就是奸臣邪佞，应当杀掉。”进士张璁与侍郎王瓒说，朱厚熜入继的是皇帝位，不是做了别人的后裔。王瓒含蓄地提到这一点，杨廷和怕他干扰了讨论，就把他改派到南京任职。

毛澄综合大臣们的意见做出决议，和杨廷和所说一样，朱厚熜不悦。但是每次召见杨廷和时还是从容自得地赐茶慰问，想改定献王的尊号，杨廷和最终不肯顺着朱厚熜的想法来。朱厚熜于是下达指示让大臣们再次讨论。杨廷和与蒋冕、毛纪一起上书说：“前代过继的君主尊崇自己的亲生父母，都不合乎典礼，只有宋儒程颐的《濮议》，表达了最正确的道理，可以作为千秋万世的师法。至于兴献王的祭祀，虽有崇仁王主持，以后生了皇子，还是把第二个皇子作为兴献王的后人，再改封崇仁王为亲王。这样，无论天理还是人情，两全其美，没一头有缺憾。”朱厚熜更加不悦，让他们从古籍中广泛考证，一定求得至当才是。杨廷和与蒋冕、毛纪又说：“三代以前的圣人莫过于舜，没听说过他怎么尊崇自己的生身父亲瞽叟。三代以后的贤君莫过于汉光武，也没听说过他尊崇他的亲生父南顿君为皇帝。希望皇上向舜帝、光武帝学习，那么陛下的品德就不会有玷瑕，陛下的孝心也可以光大于天下了。”毛澄等人也再三上奏，坚持原来的决议。朱厚熜将这些奏章留中。

张璁上书说应当是继承皇位，而不是过继给人当后裔，朱厚熜让司礼太监拿了张璁的奏章给杨廷和看，说这种议论既遵守祖训，又依据古礼，应该听取。杨廷和说：“秀才怎么知道国家的重大事务。”又将奏章送回宫中去。不久，朱厚熜到文华殿召见杨廷和与蒋冕、毛纪，给他们一个亲笔指示，要他们尊崇自己的亲生父母为皇帝、皇后。杨廷和回家后上书说：“《礼》说：在前为君的就是父母，亲生父母应称为伯父母或叔父母。不仅丧服等次要降格，称号也应有不同。臣不敢阿谀奉承，顺着圣旨办。”又密封归还了朱厚熜的手诏。朝臣们也都坚持原先的决议，朱厚熜就是不听。

兴献王妃到了京城，朱厚熜亲自确定仪式，由中门入城，访问祖庙，又再次说明想尊称兴献王、王妃为皇帝、皇后，杨廷和说：“汉宣帝继汉昭帝即位后，加史皇孙、王夫人谥号为悼考、悼后；光武帝往上承继汉元帝的统绪，巨鹿、南顿君以上立庙于章陵，都没有追加尊号。现在如果追加兴献王、母妃的尊号为皇帝、皇后，与孝庙、慈寿并列，就是忘记了先皇帝而看重亲生父母，采用私人间的情感而放弃国家的大义。我们这些大臣对此无法推卸责任。”就此自请罢免官职。大臣谏诤的有一百多人。朱厚熜迫不得已，于是下诏，称孝宗为皇考、慈寿皇太后为圣母，兴献王、王妃为本生父母，不称为皇帝、皇后。

在这段时间里，杨廷和先后四次把朱厚熜的亲笔批示密封退回，坚持自己的意见，上了近三十篇奏章，朱厚熜常常愤愤不平。他身边的亲近人物因而得以批评说杨廷和放肆，失掉做臣子的礼仪，谏官史道、曹嘉于是交互劾奏杨廷和的罪过。朱厚熜虽然将二人稍作贬谪，以抚慰杨廷和，但心中已不对其尊敬如前。不久，朝廷评定辅立新君的功绩，朱厚熜封杨廷和与蒋冕、毛纪为伯爵，年禄一千石，杨廷和坚决谢绝。朱厚熜改为荫封其家世袭锦衣卫指挥使，他又推辞不受，朱厚熜认为封赏太轻，改加为荫封四品京官世袭，杨廷和又推辞。适逢杨廷和复职满了四年，朱厚熜就破例加封他为太傅，他又四次辞罢，朱厚熜还特地颁发诰敕对他予以表彰，并在礼部为他赐酒宴一次，九卿都参加作陪。

朱厚熜很喜欢请僧、道设斋坛祈祷，杨廷和极力劝说，引用梁武帝、宋徽宗的事例来做论说。朱厚熜优旨采纳。当时江南欠收，宦官又请求派人到那里督办织造。工部及给事中、御史提出谏劝，朱厚熜不听，催促内阁为此起草命令，杨廷和等人不接受命令，并且极力说江南百姓贫困，财富枯竭，请不要派遣宦官前去。朱厚熜这下催得更急，并告诫杨廷和不要执拗、干扰这件事。杨廷和竭力争辩说：“我们几个人同满朝大臣、谏官说的话陛下不听，却愿意听二三个邪佞的话，陛下能跟这二三个小人一起治理祖宗打下的天下吗？况且陛下以为织造是历朝的旧例，不知道洪武以来哪有这旧例，只不过创始于成化、弘治年间罢了。宪宗、孝宗爱护人民、节约财用的好政策不少，陛下不去采用，偏偏仿效这不好的措施，这是为什么？陛下即位的诏书，把宦官侥幸的门路堵塞得差不多没有了，天下人正在传诵陛下的美德，现在忽然出现此事，怎么能向天下人取信呢？”他进而请追究拟写圣旨的是什么人，怀疑有人假借御批的名义偷偷地推行他的个人主张。朱厚熜为此道歉说自己不仔细，让他们告诫所派宦官不要放肆便好，此事最终还是没能制止。

杨廷和曾屡次上书请求退休，至后来更加坚决，他又因为兴献王称考与否一事与朱厚熜产生矛盾，在奏章中透露自己的不平之气。朱厚熜听任杨廷和离去，并责备他批评因为言语的不同归咎于君上，不符为臣之道，不过仍然赐他加盖玉玺的书券，照常例供给他车马、钱粮、护卫人员，重申以前荫封一子锦衣卫指挥使的授命。给事中、御史纷纷请求挽留杨廷和，朱厚熜都不予答复。

杨廷和离开后，朱厚熜才开始讨论称孝宗为“皇伯考”。此时，杨廷和的儿子、翰林修撰杨慎，率领众大臣跪在左顺门外哭争此事，遭到杖责，贬往云南。过后，大臣王邦奇诬蔑杨廷和与其次子、兵部主事杨惇，女婿、修撰金承勋，同乡人、翰林侍读叶桂章与原兵部尚书彭泽的弟弟彭冲相互勾结、请托，上述诸人全被抓进诏狱中，经审讯没有实据后，才被释放。

《明伦大典》修成，朱厚熜重定议礼诸臣之罪，杨廷和被定为罪魁，朱厚熜降敕称杨廷和“为罪之魁，以定策国老自居，门生天子视朕”，将其削职为民。杨廷和病故于新都，享年七十一岁，以平民礼下葬新都城西父亲杨春墓旁。