隆安二年，从平王恭叛乱，迁卫将军、徐州刺史。次年联合辅国将军刘牢之率军镇压孙恩起义，领会稽太守。屡战轻敌之心，不恤士卒。

隆安四年，遇害，追赠司空兼侍中，谥号忠肃。

太元十年谢安去世，谢琰为谢安守丧，而在当年十月，朝廷追论淝水之战的战功，封谢琰为望蔡公。

丧期结束后，谢琰获授征虏将军、会稽内史，太元十六年谢琰迁尚书右仆射，领太子詹事，加散骑常侍。

太元二十一年五月甲子，以望蔡公谢琰为尚书左仆射，太元末年，迁护军将军，加右将军。后会稽王司马道子以其为司马，仍加右将军。

隆安二年青兖二州刺史王恭联同荆州刺史殷仲堪、豫州刺史庾楷及广州刺史桓玄等以讨伐王瑜及司马尚之兄弟为名举兵。

司马道子在儿子司马元显主战之下决定将军事交由司马元显处理，并派兵抵抗，谢琰亦获假节、都督前锋军事，与王珣等领兵讨伐王恭。

不久司马尚之大败给桓玄，谢琰驻屯宣阳门作守备，司马元显成功策反刘牢之并让他击败并俘获王恭后，在建康处死王恭。

可惜桓玄等知道王恭死讯亦停止进攻，谢琰在不久迁徐州刺史。

隆安三年，在上一年逃入海中的叛民领袖孙恩卷土重来，率众登陆浃口，更攻克会稽，杀内史王凝之，吴国、临海及义兴三郡太守弃郡逃走。

于是以上四郡及吴兴、永嘉、东阳及新安共八郡都有人起兵响应孙恩，又大杀官员。

孙恩自号征东将军，徒众为长生人，因着叛变发展严重，朝廷命谢琰加督吴兴、义兴二郡军事，与都督吴郡军事刘牢之前往镇压，成功杀死义兴的孙恩叛民领袖许允之，迎太守还郡。

后来还击破吴兴的孙恩叛民领袖丘尪，在朝廷的镇压下，孙恩再次逃往海岛，而朝廷担忧孙恩会再度侵袭沿海，于是令谢琰以本官领会稽内史、都督五郡军事。

谢琰无论资历和名望都在会稽极有地位，当时议论的人都认为他必定能安定当地。

只是谢琰亦轻敌，到郡后既不安抚士民，亦不修整武备。

隆安四年五月，孙恩率部众出浃口，攻余姚，破上虞，抵山阴县北之邢浦，谢琰初遣参军刘宣之击退孙恩，但不久孙恩又再进邢浦，上党太守张虔硕战败，孙恩于是一直向会稽进发。

当时人心惊骇，部将皆认为应该严密防备，在南湖设水军列阵，并分派伏兵突击来袭的叛军，然而谢琰都没有听从。

至五月己卯日，孙恩兵临会稽，谢琰尚未吃饭就要出战，先遣广武将军桓宝为前锋，杀敌甚多。

可是后来谢琰在河塘之间的窄路行军，为孙恩军在船舰中射箭攻击，谢琰军队因而前后断绝，在千秋亭败于孙恩。

那时候谢琰帐下督张猛从后砍谢琰的马，谢琰堕地被杀，二子谢肇和谢峻亦同时遇害，被追赠侍中、司空，谥为忠肃公。