道光二十年（1840年），随着英军在定海的持续占领，伊里布作为钦差大臣面临着巨大的压力。九月初，英军指挥官懿律从天津回到定海，并在九月六日致函要求释放英军俘虏，但对归还定海一事只字未提。次日，义律带着马儒翰来到镇海海滨，与伊里布、福建提督余步云、浙江提督祝廷彪在东岳宫进行了谈判。在宴席上，衢州守备周光壁对英军军官的傲慢态度感到愤怒，甚至想要将其斩杀，但被伊里布制止。
在谈判中，义律明确要求释放俘虏，并表示将在俘虏释放后再商讨归还定海的问题。面对英军的压力，伊里布选择了妥协，向道光帝提出所谓的“权宜之计”，即即便英军只撤走一半兵力，也要考虑释放他们的俘虏，以求迅速结束事态。这一做法显示出他在面对强敌时的软弱和妥协倾向。
当时，林则徐曾秘密建议道光帝，可以派遣士兵伪装成乡民或训练乡民成为壮勇，以期在适当时机发起反击，歼灭进犯的英军。道光帝要求伊里布查明情况并详细上奏。然而，伊里布认为，如果人数太少无法对抗英军，人数太多又会引起英军的怀疑，因此认为林则徐的建议不可行。
十月一日，伊里布派家丁张喜，以六品顶戴的身份，率领人员并携带鸡鸭牛羊前往定海犒赏懿律，并告知对方林则徐已被革职，两国即将罢兵修好。同时，他还接受了英军赠送的大呢、哗叽、洋布、千里镜等物品。十三日，伊里布擅自与懿律签订了浙江停战协定，同意英军继续占领舟山及其附近的小岛。
十九日，义律和马儒翰带领三千人前往广东，但仍留下三千人驻守定海。此时，定海镇总兵葛云飞请求乘机收复定海，但遭到伊里布的拒绝。不仅如此，伊里布还向道光帝奏称英军言行“甚为切实”，不会违约，并建议撤减浙江的防兵。他下令将安徽、福建调来的客兵全部撤回，并大量裁撤浙江本省的防兵，共撤防兵五千六百人，同时解散了水勇和乡勇，这一举动引发了浙江人民的强烈不满。
十月二十三日，镇海的士绅、渔民、船户和商人聚集一千余人，前往伊里布的住处请愿示威，反对撤兵妥协，并要求驻军坚持抵抗，保护人民的安全。然而，伊里布不顾民众的反对，坚持妥协政策，并与广东的琦善相互勾结，频繁通信，鼓吹失败主义论调。
十一月二十一日，琦善报告广东会谈的情况，义律提出必须另划一处给英军才能退还定海，这引起了道光帝的不满。道光帝命令伊里布全力围剿英军，不得示弱。然而，伊里布依然拖延观望，畏敌不前，反而向道光帝奏称“制夷之策，在严守不在力战”。
道光帝再次谕令伊里布，强调兵贵神速，务必一鼓作气消灭英军，否则将严厉问责。但即使如此，伊里布仍然按兵不动。道光二十一年（1841年）一月三日，琦善擅自与义律签订《穿鼻草约》。伊里布在得知消息后，继续为琦善的行为辩护，并声称江、浙两省的军队大多无能怯战，想要进剿必须依靠精锐之师。他的言论被道光帝斥责，并改命江苏巡抚裕谦为钦差大臣赴浙进剿，令伊里布回任两江总督。
闰三月，伊里布被召回京城听候谕旨，两江总督一职由裕谦接任。四月，伊里布被押解至京城接受审讯。六月，朝廷下令 交 大臣商议定罪。不久，伊里布被革职，并发往军台效力赎罪，以示惩儆。
四、签约病死
道光二十二年（1842年），随着英军的持续进逼，清朝政府意识到议和可能是唯一的选择。一月，英军发出照会，要求道光帝派伊里布前去议和。浙江巡抚刘韵珂鉴于伊里布为英军所认可，上奏请求派遣伊里布前往浙江军营效力，以阻止英军进一步侵犯内地。这一消息在浙江军民中引起了极大的不满，人们议论纷纷，认为重新起用伊里布是对侵略者的妥协。
然而，道光帝已决定向英军妥协求和，于是赏给伊里布七品衔，并命令耆英将伊里布带到浙江差遣。同时，命令奕经设法与英国交涉，以防止英军进一步蹂躏地方。四月初二日，伊里布抵达杭州后，与爱新觉罗·奕经、刘韵珂联手，力主“抚夷”政策，希望通过缓和的方式来解决问题。他直接与英军进行书信往来，表示愿意奏请皇帝重新制定章程，这一态度得到了耆英等人的赏识，伊里布因此成为了决策过程中的重要人物。
五月，道光帝赏给伊里布四品顶戴，并任命他为乍浦副都统。在得到道光帝“相机办理，不必强攻”的密旨后，耆英授意伊里布加快与英军的谈判进程。伊里布急忙调来家丁张喜，希望通过他与英军讨价还价，加快投降的步伐。然而，英军并未因这些举措而停止进攻的步伐。
七月二十四日（1842年8月29日），耆英和伊里布代表清朝政府，在下关江面的英舰上与英军统帅璞鼎查签订了《南京条约》。这一条约的签订标志着中国开始沦为半殖民地半封建社会，对国家主权造成了严重的损害。
同年九月，道光帝任命伊里布为钦差大臣兼广州将军，赴广东办理中英交涉事宜。十一月六日，广州爆发了焚烧夷楼事件，道光帝立即下令镇压群众的反抗斗争，强调英国刚被安抚，边境不能再起战端。他命令伊里布务必使英国人信服，避免给他们提供任何借口。
当时，广东的反侵略斗争日益高涨，爱国士绅和民众纷纷组织人民武装进行操练，自发地进行反侵略斗争。伊里布到任后，采取了多种措施压制人民的反抗情绪，包括遣散壮勇，并逮捕了爱国知识分子钱江、何大庚入狱。这些举措激起了更大的反抗浪潮。
道光二十三年（1843年）二月初四日，伊里布在广州人民反侵略、反投降的高潮中，因惊忧过度而病逝。