双方为争正统不能团结，甚至大动干戈，互相攻伐，朱聿鐭仅当了40天皇帝即被清军俘虏，之后趁看守不备时自缢，朱由榔在清军进逼下逃入广西。

正当南明朝廷一个接一个地覆亡，形势万分危急之际，大顺军余部出现在抗清斗争最前线，挽救了危局。

从李自成在弘光元年（清顺治二年，1645年）五月战死在九宫山后，他的余部分为二支，分别由郝摇旗、刘体纯和李过、高一功率领，先后进入湖南，与明湖广总督何腾蛟、明湖北巡抚堵胤锡联合抗清。

永历元年（清顺治四年，1647年），郝摇旗部护卫永历帝居柳州，并出击桂林。

年底，在全州击败清军，进入湖南。

1648年，大顺军余部又同何腾蛟、瞿式耜的部队一起，在湖南连连取得胜利，几乎收复了湖南全境。

永历二年（清顺治五年，1648年），广东、四川等地的抗清斗争再起，清江西提督金声桓、清广东提督李成栋、清广西巡抚耿献忠、清大同总兵姜镶、清延安营参将王永强、清甘州副将米喇印先后反正回归明朝，清军后方的抗清力量也发动了广泛的攻势。

一时间，永历政权名义控制的区域扩大到了云南、贵州、广东、广西、湖南、江西、四川七省，还包括北方山西、陕西、甘肃三省一部以及东南福建和浙江两省的沿海岛屿，出现了南明时期第一次抗清斗争的高潮。

永历政权内部仍然矛盾重重，各派政治势力互相攻讦，农民军也倍受排挤打击，不能团结对敌，这就给了清军以喘息之机。

永历三年（清顺治六年，1649年）七月，清军围困南昌，城破，金声桓投帅府荷花池死，就在南昌城陷的同一天，何腾蛟在湘潭被俘，六天后在长沙被杀。

永历四年（清顺治七年，1650年）正月，瞿式耜，张同敞在桂林被孔有德俘获，后二人坚贞不屈，被杀。

三月初一日，李成栋部突围信丰城，清军乘势尾随追击。

李成栋部大乱，将领纷纷南窜，李成栋在渡河时坠马淹死。

清军重新占领湖广，其他刚刚收复的失地也相继丢掉。

弘光元年到永历六年（1645年-1652年）间，明军与清军作战中，败多胜少，大批明军先后降清。

先后丢失了江苏、安徽、浙江、江西、福建、两广、两湖等地。直到以孙可望为主的大西军加入，才再次改变了整个局势。

永历四年（清顺治七年，1650年），东南沿海的张煌言、郑成功抗清军队也乘机发动攻势，接连取得磁灶大捷、钱山大捷、小盈岭大捷、江东桥大捷、崇武大捷、海澄大捷的一连串胜利，并接受了永历封号。

永历六年（清顺治九年，1652年），永历政权接受孙可望和李定国联合抗清的建议，定都安龙府。

不久，以大西军余部为主体的明军对清军展开了全面反击。

李定国率军八万东出湖南，取得靖州大捷，收复湖南大部；随后南下广西，取得桂林大捷，击毙清“定南王”孔有德，收复广西全省；然后又北上湖南取得衡阳大捷，敬谨亲王尼堪战死，天下震动。

同年，刘文秀亦出击四川，取得叙州大捷、停溪大捷，克复川南、川东。

孙可望也亲自率军在湖南取得辰州大捷。

一时间，永历政权名义控制的区域恢复到了云南、贵州、广西三省全部，湖南、四川两省大部，广东、江西、福建、湖北四省一部，出现了南明时期第二次抗清斗争的高潮。