建武二年北魏孝文帝拓跋宏亲自领军围困司州，王茂率领郢州所部救援。

黄门侍郎萧衍带领部队率先登上贤首山，魏将王肃、刘昶前来交战，王茂跟随萧衍前去迎敌，大破魏军，战后王茂调任雍州长史、襄阳太守。

在此期间，南齐皇室内部争权愈加激烈，王茂亦知齐之将亡，于是请求外出任官，并结交了在建武五年升任辅国将军、雍州刺史的上司萧衍，兼任辅国将军长史。

萧衍就职后，视王茂为王佐之才，大小事务，都向他咨询，有人诬陷王茂谋反，萧衍不信。

诬陷者又继续进谗，萧衍派人查看王茂的铠甲、长矛，发现上面已经有虫结网了，于是诛杀了诬陷者。

有人又称王茂与萧衍不和，萧衍的几位心腹都劝其除掉王茂王茂自少即有骁勇之名，萧衍爱惜他的才勇

言道准备做一番大事时，却先杀害健将，这不是上策，于是命心腹郑绍叔拜访王茂。

适逢王茂患病卧床，郑绍叔借机问候病情，王茂回答我的病要好了，郑绍叔则说都下杀戮日甚一日，使你的家门陷入重重困境，如今我们想要起义，长史你怎么还在安睡？

王茂听后掷枕而起，只穿着裤褶随郑绍叔入见萧衍，萧衍见他来后大喜，下床迎接王茂，与其结为兄弟，推诚置腹，王茂自此遂尽力于萧衍。

永元二年萧衍准备起兵攻讨萧宝卷，竟陵太守曹景宗遣使劝萧衍先迎来南康王萧宝融，等到正尊号之后再进军。

萧衍不听。王茂私下对萧衍的从舅张弘策说我侍奉节下，应当义无反顾，但现在把南康王送到别人手上，他们便可以挟天子以令诸侯，而节下前去受人驱使，这怎能是岁寒之计呢？

张弘策将此言转告萧衍，但萧衍认为一旦失败，迎来南康王也无益，只会是落得兰艾同焚的下场；如果成功，届时威震四海、号令天下，也不可能受人处分，所以仍不同意。

永元三年二月，萧衍自襄阳出征，命王茂与曹景宗领军为前锋，直逼郢城，郢州刺史张冲在石桥浦布阵抗拒，萧衍军作战不利。

萧衍于是调整部署，命王茂、曹景宗率部过汉口岸，进驻九里，张冲出军迎战，王茂出兵邀击，大破张冲所部。曹景宗攻占石桥浦，下进至加湖。

四月萧衍亲自出师沔阳，命王茂及冠军将军萧颖达等部进逼郢城，五月萧宝卷派宁朔将军吴子阳、军主光子衿等进据巴口，以援救郢州。

六月，吴子阳等相继进军武口、加湖，筑城垒以自卫。七月，王茂领军主曹仲宗、康绚、武会超等水师偷袭加湖，击破吴子阳等部，斩首万级，献捷于汉川。

此役后，郢、鲁二城相视夺气，同月郢城降，八月萧宝卷派太子左卫率李居士领大军屯于新亭，以抵御萧衍军。

九月曹景宗等进至江宁，奋力击败李居士部，乘胜直往皂荚桥，王茂与大将邓元起、吕僧珍进据赤鼻逻，擒获引兵出战的新亭城主江道林。

萧衍抵达新林后，命各军分据诸城，其中王茂进据越城，李居士率精兵一万余人来攻吕僧珍，为其击破，丢弃大量军械、战甲。